Wirusowe zapalenie wątroby typu E (wzw. E; HEV) – choroba ta przez wiele lat uważana była za ograniczoną do niektórych regionów świata, a w Europie i w USA długo nie rejestrowano jej przypadków. O ile nazwy WZW typu B czy C nie stanowią nowinki, to mało kto z Polaków słyszał o wirusowym zapalenia wątroby typu E (wzw. E; HEV). Choroba ta przez wiele lat uważana była za ograniczoną do niektórych regionów świata, a w Europie i w USA długo nie rejestrowano jej przypadków.
Wirusowe zapalenie wątroby typu E (HEV) w świetle genetyki i geografii
Sytuacja zmieniła się w pierwszej dekadzie obecnego wieku. Przede wszystkim zwrócono uwagę na możliwość rozwoju zakażeń przewlekłych (głównie pacjentów leczonych immunosupresyjnie) oraz powiązano zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu E z rezerwuarami zwierzęcymi, zarówno hodowlanymi, jak i dzikimi.
Opisano także genetyczne zróżnicowanie tego wirusa, wyróżniono 4 genotypy (G 1-4), dominujące w różnych obszarach świata i wykazujące różną patogenność.
- Zakażenia genotypami G1 i G2 ograniczają się do ludzi i dochodzi do nich drogą pokarmową.
- Genotypy G3 i G4 krążą wśród zwierząt, mogą też powodować zakażenia u ludzi, które jednak zazwyczaj przebiegają bezobjawowo.
Zakażające ludzi genotypy 1 i 2 powodują ogniska w Południowo-Wschodniej i Środkowej Azji (G1), a w Meksyku i Zachodniej Afryce dominuje genotyp G2. Genotypy 3 i 4, mogą zakażać zarówno ludzi, jak i zwierzęta. U ludzi dotyczy to USA, Południowej Ameryki, Europy (Francja, Hiszpania, Wielka Brytania) i Japonii, zaś wśród zwierząt – poza wymienionymi powyżej krajami – także Australii, Nowej Zelandii i Chin (G3). Genotyp G4 wyodrębniono jako zakaźny dla człowieka i zwierząt na terenie Chin, Tajwanu, Japonii oraz Wietnamu.
Drogi transmisji wirusa zapalenia wątroby typu E (HEV)
Zakażenia genotypami 1 i 2 następują na drodze pokarmowej na wskutek korzystania z zanieczyszczonych ludzkimi odchodami wód i pokarmów w obszarach o niskich standardach higieny. Mogą one dotyczyć zarówno przypadków pojedynczych, jak i różnej wielkości ognisk epidemiologicznych. Ogniska epidemiologoczne mogą obejmować od dziesiątków do wielu tysięcy przypadków.
Na podstawie danych z różnych ognisk zapadalność wynosi od 1% do 15% populacji. Jest wyższa u młodzieży i dorosłych (3% do 30%), szczególnie w wieku od 15 do 40 lat, niż u dzieci (0,2% do 10%) i wśród mężczyzn w porównaniu z kobietami. Natomiast bardzo rzadkie są zakażenia kontaktowe, odnotowywane w nie więcej niż w 2% przypadków. Możliwe są także zakażenia wertykalne płodu. Ogniska epidemiczne najczęściej pojawiają się w okresie pory wilgotnej, ze szczególnym nasileniem co ok. 7-10 lat.
Zakażeniu genotypami 3 i 4 HEV ulegają liczne gatunki zwierząt, zarówno hodowlanych, jak i żyjących dziko (w tym łownych). Wśród pierwszej kategorii, to są przede wszystkim świnie, wielbłądy i króliki, a w drugiej – jelenie, dziki, a także mangusty, wilki i szczury (te ostatnie budzą szczególny niepokój z punktu widzenia epidemiologicznego ze względu na powszechność występowania tych gryzoni w siedzibach ludzkich). Zakażenia genotypami odzwierzęcymi u ludzi opisuje się najczęściej u hodowców trzody chlewnej, lekarzy weterynarii, leśników. Zakażenie może pojawić się również wśród osób spożywających niedostatecznie ugotowane lub upieczone mięso, zwłaszcza dziczyznę, jak również skorupiaków. Powinno stanowić to ważną wskazówkę podczas zbierania wywiadów lekarskich u osób z zaburzonymi czynnościami wątroby.
Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu E (HEV): występowanie i epidemiologia w Polsce
Przyjmuje się, że w skali globalnej co roku zakaża się tym wirusem ok. 200 milionów ludzi. W Polsce jak do tej pory opisano tylko 2 przypadki pełnoobjawoweego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu E (HEV) u studentów z Azji, gdzie przebyte lub aktualne zakażenie o etiologii HEV wykazano u 27% osób w tej populacji osób przebywających na terenie Polski.
Z kolei w nielicznych badaniach opublikowanych w roku 2015 r. przeciwciała anty-HEV wykryto u 20,3% u myśliwych z różnych części Polski. Natomiast wśród 182 osób hospitalizowanych z różnych przyczyn w oddziale chorób zakaźnych w Poznaniu odsetek ten wynosił 15,9%. W nieopublikowanych badaniach z tego samego ośrodka, przeciwciała anty-HEV klasy IgG stwierdzono u 60,9% spośród 110 losowo wybranych dawców krwi z terenu Wielkopolski, ze statystycznie istotną zwiększoną częstością seropozytywności u konsumentów mięsa poddanego niedostatecznej obróbce cieplnej (59,1% versus 33,3%).
Charakterystyka wirusa zapalenia wątroby typu E (HEV): patogeneza i okres inkubacji
Wirus zapalenia wątroby typu E nie powoduje efektu cytopatycznego. Oznacza to, że wywoływane przez niego zmiany są powodowane odpowiedzią odpornościową organizmu. Podobnie jak w zakażeniach innymi wirusami pierwotnie hepatotropowymi: HAV, HBV czy HCV.
Okres inkubacji HEV u ludzi wynosi 28-40 dni, a wirus jest wykrywalny w krwi, kale i żółci na kilka dni przed wzrostem aktywności enzymów wątrobowych. W tym czasie, jeszcze przed ujawnieniem się zaobserwowaniem zmian histopatologicznych w wątrobie, pojawiają się przeciwciała anty-HEV w klasie IgM, a następnie po 6-10 tygodniach klasy IgG.
W zakażeniach genotypami G3 i G4 rozpoznawanych po upływie 6 miesięcy od początku infekcji, mogą wystąpić typowe cechy przewlekłego zapalenia wątroby, gdzie stwierdza się nacieki zapalne i odczyn włóknieniowy. Opisuje się także przypadki nasilonego rozwoju tkanki łącznej. Można zaobserwować również przebudowę marską wątroby, co jednak dotyczy przede wszystkim pacjentów leczonych immunosupresyjnie. Ponieważ za wyleczenie najprawdopodobniej odpowiedzialne są komórki NK, limfocyty T regulatorowe oraz limfocyty T CD4+ i TCD8+, to w warunkach immunosupresji mechanizmy te zawodzą. Przyczyna osłabienia odpowiedzi odpornościowej, jaką jest konieczność stosowania leków tłumiących potencjalny odrzut przeszczepu, zdecydowanie osłabia ich efektywność. Stwierdza się wówczas przetrwałą wiremię z wydalaniem HEV wraz z kałem przez okres kilku miesięcy, zaś RNA HEV wykrywane jest również w nerkach, trzustce, sercu, płucach i w komórkach macierzystych. Szczególnie ciężki przebieg zakażenie genotypem 3 ma u biorców przeszczepów narządów unaczynionych.
Wirusowe zapalenie wątroby typu E (HEV) – przebieg zakażenia może być ciężki
Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu E ma zazwyczaj przebieg cięższy w porównaniu z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu A zapalenia wątroby (wzw A; HAV). W WSW A nierzadkie są przebiegi z cholestazą, podobnie jak w infekcji wywołanej HEV. W badaniach na obszarach endemicznego występowania pierwszej z wymienionych chorób śmiertelność wynosiła 1%, natomiast w tym samym regionie w wyniku infekcji HAV tylko 0,2%.
Szczególnie wysoka śmiertelność w zakażeniu HEV występuje u kobiet w ciąży. Częstotliwość zgonów z powodu nadostrego zapalenia wątroby narasta wraz z trymestrem ciąży. Na podstawie danych z subkontynentu indyjskiego wynosi ona w I trymestrze prawie 9%, w II trymestrze – 19%, zaś w III trymestrze – 18,6%. Średnia wartość w tym regionie wynosi tam u kobiet w ciąży 17,3% wobec 2,1% u nie ciężarnych (u mężczyzn niecałe 3%). Nie jest jasne, jakie są przyczyny szczególnie ciężkiego przebiegu u ciężarnych. Ogólnie rzecz ujmując, podkreśla się znaczenie czynników hormonalnych i immunologicznych. W tej grupie pacjentek stwierdzane są też zazwyczaj wyższe wartości wiremii.
Wirusowe zapalenie wątroby typu E (HEV) – diagnostyka
Podstawą diagnostyki wirusowego zapalenia wątroby typu E (HEV) jest bezpośrednie wykrywanie materiału genetycznego lub antygenów wirusa oraz odpowiedzi odpornościowej organizmu. Do pierwszej z nich należy wykrycie RNA HEV przy za pomocą techniki PCR z krwi, kału, bioptatów wątroby i ewentualnie innych tkanek. W hepatocytach metodą immunofluorescencji można także wykrywać antygen kapsydowy HEV. Testy PCR wymagają precyzyjnego doboru starterów, a standaryzację metody wprowadzono dopiero w 2013 roku. Ponieważ okres wiremii jest krótki w zakażeniach ostrych, podstawę diagnostyki stanowią głównie testy serologiczne, obejmujące badanie w kierunku obecności swoistych przeciwciał klas IgG,i IgM w surowicy krwi, najczęściej metodą ELISA. Jakość diagnostyki podwyższa potencjalne badanie awidności przeciwciał klasy IgG. Wiarygodność wyników badań serologicznych może być ograniczona, ponieważ wykonywano je dawniej przy zastosowaniu niewystandaryzowanych testów, uległo to zmianie po 2018 roku. Przeciwciała anty-HEV klasy IgM mogą utrzymywać się do ok. 2-5 miesięcy u 80% do 100% pacjentów, natomiast przeciwciała anty-HEV klasy IgG, które pojawiają się już po spadku miana wykrywalności przeciwciał IgM poniżej poziomu wykrywalności, wykazują wzrost miana począwszy od 2-3 tygodnia po zakażeniu, a kiedy ich stężenia zbliżają się do maksimum, następuje zanik wydalania wirusa wraz z kałem. Ich poziom może być wykrywalny metodami serologicznymi nawet do końca życia.
Nie ma celowanego leku, stosuje się głównie leczenie objawowe
Obecnie nie ma w pełni swoistej terapii zakażeń w przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu E (HEV). Poza leczeniem objawowym, w niektórych ośrodkach stosowano w ciężkich przypadkach zakażeń o etiologii HEV rybawirynę. Wykorzystywano także z dobrymi wynikami pegylowany interferon-α w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną. U pacjentów z zaburzeniami odporności leczenie przeciwwirusowe powinno być poprzedzona zmniejszeniem dawek leków o działaniu immunosupresyjnym.
Podstawowym sposobem zapobiegania zakażeniom wirusowego zapalenia wątroby typu E (HEV) genotypami 1 i 2 jest wprowadzenie odpowiednich standardów jakości wody, co ściśle wiąże się z odpowiednimi sposobami prawidłowej kontroli sanitarnej. Metody te zostały wypracowane w Europie i w USA przed wieloma laty w kontekście innych zakażeń wirusowych oraz bakteryjnych przenoszonych drogą fekalno-oralną. Obejmują one miedzy innymi chlorowanie lub ozonowanie oraz filtrację wody pitnej. Również obróbka termiczna produktów spożywczych przy temperaturze wewnętrznej 70°C przez 20 min. oraz smażenie w wysokiej temperaturze przez 5 minut prowadzi do inaktywacji wirusa. Dodatkowymi elementarnymi sposobami na uniknięcie zakażeń pokarmowych jest mycie owoców i warzyw. Należy również unikanić niegotowanych lub niedosmażonych produktów mięsnych oraz skrupulatnie przestrzegać higienę rąk.
Szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu E (HEV): dostępna w Chinach, ale nie w USA i UE
Pierwsza – i jedyna obecnie – szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu E (HEV) została zarejestrowana w Chinach pod handlową nazwą Hecolin®; nie jest ona jednak dostępna w USA, ani w UE. Szczepienia z użyciem preparatu rekombinowanego przeprowadzane są trzema dawkami podawanymi w schemacie 0-1-6 miesięcy. Schemat ten powoduje utrzymywanie się przeciwciał anty-HEV u blisko 90% osób po upływie przeszło ponad czterech lat. Szczepienia są zalecane dla osób podróżujących w endemiczne regiony występowania zakażeń HEV, u kobiet w ciąży oraz osób z chorobami wątroby zamieszkujących takie tereny. Jak dotąd nie ma natomiast rekomendacji dotyczących ochrony poprzez szczepienia osób z grup zwiększonego ryzyka zakażenia na drodze odzwierzęcej.
Piśmiennictwo:
Iqbal H, Mehmood BF, Sohal A i wsp. Hepatitis E infection: A review. World J Virol. 2023 Dec 25;12(5):262-271. doi: 10.5501/wjv.v12.i5.262.
Park WJ, Park BJ, Ahn HS, Lee JB, Park SY, Song CS, Lee SW, Yoo HS, Choi IS. Hepatitis E virus as an emerging zoonotic pathogen. J Vet Sci. 2016 Mar;17(1):1-11. doi: 10.4142/jvs.2016.17.1.1.
Wu X, Chen P, Lin H, Hao X, Liang Z. Hepatitis E virus: Current epidemiology and vaccine. Hum Vaccin Immunother. 2016 Oct 2;12(10):2603-2610. doi: 10.1080/21645515.2016.1184806.