Aktualnie produkowane szczepionki przeciwko grypie sezonowej zawierają cząsteczki hemaglutyniny (HA) i neuraminidazy (NA) różnych szczepów wirusów grypy. Jednak nawet jeśli szczepy zawarte w szczepionce dokładnie odpowiadają szczepom znajdującym się w środowisku, szczepionki te mają ograniczoną skuteczność. Dzieje się tak dlatego, że większość zaszczepionych osób wytwarza przeciwciała tylko przeciwko jednemu ze szczepów szczepionkowych.
Ta „stronniczość podtypu” ma dwa naukowe wyjaśnienia:
- Po pierwsze, wcześniejsza ekspozycja na konkretny szczep wirusa grypy przygotowuje nasz układ odpornościowy do późniejszej reakcji na ten konkretny szczep.
- Po drugie, różnice w kluczowych genach układu odpornościowego mogą wpływać na odpowiedź poszczepienną.
Badania nad mechanizmami stronniczości podtypu w odpowiedzi immunologicznej
Zespół naukowców ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Stanforda zbadał względny udział tych mechanizmów w odpowiedzi na szczepionki przeciwko wirusom grypy. Badacze chcieli wykorzystać te informacje do opracowania takiej szczepionki, która mogłaby ograniczyć stronniczą reakcję naszego układu odpornościowego. Wyniki badania, częściowo finansowanego przez amerykańskie National Institutes of Health (NIH), ukazały się na łamach prestiżowego czasopisma Science pod koniec grudnia 2024 roku.
Metodyka badań: analiza odpowiedzi immunologicznych u bliźniaków
Naukowcy rozpoczęli prace od pomiaru odpowiedzi na szczepionkę przeciwko wirusom grypy u 39 par jednojajowych bliźniąt. W większości przypadków układ odpornościowy obydwu bliźniąt wykazywał te same skłonności do „wyboru” podtypu szczepionki sezonowej. Jednak odpowiedź immunologiczna wykazywała również oznaki kontaktu z różnymi szczepami wirusa grypy w przeszłości. Na kolejnym etapie zespół zbadał także reakcję na szczepionkę przeciwko grypie sezonowej u 15 niemowląt w wieku 6–12 miesięcy, które nigdy wcześniej nie były zakażone wirusami grypy. U większości niemowląt w dalszym ciągu rozwijała się odpowiedź humoralna ze strony przeciwciał specyficzna dla konkretnego podtypu wirusa grypy. Odkrycia te sugerują, że indywidualna zmienność genetyczna może odgrywać większą rolę w powodowaniu błędu podtypu niż wcześniejsza ekspozycja na wirusa, chociaż początkowa ekspozycja na wirusa może również przyczyniać się do powstawania takich błędów.
Koordynacja odpowiedzi immunologicznych: rola limfocytów B i T pomocniczych
Wytwarzanie przeciwciał przeciwko wirusowi wymaga koordynacji między dwoma typami komórek odpornościowych: limfocytami B i limfocytami T pomocniczymi (TH). Kiedy komórka B odnajdzie cząsteczkę białkową taką jak wirusowa hemaglutynina, którą jest w stanie rozpoznać, pochłania (fagocytuje) ją i trawi na mniejsze fragmenty będące peptydami. Następnie komórka B prezentuje te peptydy na swojej powierzchni, aby aktywować wsparcie ze strony komórek TH.
Peptydy są zakotwiczone na powierzchni komórki za pomocą cząsteczek zwanych białkami głównego układu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex-II; MHC-II). Różnice w genach cząsteczek MHC-II mogą wpływać na to, które z tych peptydów i z jakim nasileniem będą prezentowane. Hemaglutynina pochodząca z jednego szczepu grypy może zawierać więcej peptydów, które mogą być prezentowane na limfocytach B łatwiej niż te pochodząca z innych szczepów. Może to prowadzić do tego, że niektóre komórki B otrzymają większe „wsparcie” ze strony komórek TH niż inne, a co za tym idzie, produkcja przeciwciał będzie bardziej zintensyfikowana w kierunku tego szczepu.
Szczepionki przeciwko grypie: łączenie cząsteczek hemaglutyniny
Aby spróbować zmniejszyć błąd w aktywacji limfocytów T pomocniczych, przed szczepieniem zespół badawczy połączył ze sobą cząsteczki hemaglutyniny wywodzące się z maksymalnie czterech różnych podtypów wirusa grypy. W ten sposób komórka B, która rozpoznałaby którykolwiek z poszczególnych wariantów hemaglutyniny, pochłonęłaby je wszystkie. Uważa się, że wówczas różne limfocyty B będą w stanie prezentować ten sam zestaw peptydów i równie dobrze aktywować wsparcie ze strony komórek TH.
Wyniki eksperymentów: szersza odpowiedź przeciwko grypie
Zgodnie z oczekiwaniami, u myszy zaszczepionych mieszaniną niezwiązanych antygenów rozwinęła się wyraźna tendencja do preferencji jednego podtypu. Jednak myszy zaszczepione połączonymi wariantami hemaglutyniny wytworzyły równe ilości przeciwciał przeciwko wszystkim testowanym podtypom wirusów grypy. Podobne wyniki uzyskano w przypadku organoidów wyhodowanych z ludzkiej tkanki migdałków, stanowiących model laboratoryjny generujący odpowiedź immunologiczną.
Połączenie hemaglutyniny wirusów ptasiej i sezonowej grypy: potencjał w walce z pandemią
Naukowcy próbowali także połączyć hemaglutyniny pochodzące z wirusów ptasiej grypy z hemaglutyninami wirusów grypy sezonowej. Konstrukt ten wywołał silniejszą odpowiedź immunologiczną w organoidach migdałków niż sama hemaglutynina wirusa ptasiej grypy. Uzyskane wyniki sugerują, że łączenie cząsteczek hemaglutynin z różnych szczepów wirusa grypy może zwiększyć całkowitą skuteczność szczepionek przeciwko grypie. Co za tym idzie, pokonanie w ten sposób tendencji do preferencji pojedynczego podtypu wirusa grypy może prowadzić do opracowania znacznie skuteczniejszej szczepionki, obejmującej nawet szczepy odpowiedzialne za ptasią grypę. W świetle doniesień z ostatnich dwóch lat, to właśnie wirusy ptasiej grypy mogą najprawdopodobniej być odpowiedzialne za wywołanie kolejnej pandemii.
Piśmiennictwo:
Mallajosyula V, Chakraborty S, Sola E i wsp. Coupling antigens from multiple subtypes of influenza can broaden antibody and T cell responses. Science. 2024; 386(6728): 1389-1395. doi: 10.1126/science.adi2396
