Inhibitory proteazy jako lek na COVID-19? Pomimo zapotrzebowania na nowe, skuteczne leki w zakażeniach SARS-CoV-2, przed długi czas nie był dostępny żaden schemat leczenia ambulatoryjnego, czyli w domu pacjenta. Niektóre białka SARS-CoV-2, takie jak proteaza 3CL, zwana inaczej proteazą MPro, zidentyfikowano jako obiecujące cele dla opracowywanych leków przeciwwirusowych.
Inhibitory proteazy: Nirmatrelwir – nowa nadzieja w leczeniu COVID-19
Nirmatrelwir jest pierwszym opracowanym doustnym inhibitorem proteazy MPro, która wiąże z katalityczną resztą cysteiny CyS145 we wszystkich proteazach koronawirusów zakażających ludzi, powodując jej zablokowanie, a co za tym idzie – zahamowanie rozszczepiania wirusowych poliprotein i produkcji wirusowych białek. W dostępnej w handlu postaci nirmatrelwir jest konfekcjonowany wraz z rytonawirem (Paxlovid®), silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP), który jest środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne preparatu. Pozwala zahamować metabolizm nirmatrelwiru i ograniczyć podawanie dawki substancji czynnej.
Nirmatrelwir wzmocniony rytonawirem został zatwierdzony pierwotnie przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia łagodnej do umiarkowanej postaci COVID-19 u dorosłych, u których występuje wysokie ryzyko progresji do ciężkiej postaci choroby. Następnie podobną rejestrację Paxlovid® uzyskał na początku 2022 roku na terenie Unii Europejskiej przez Europejską Agencję Leków (EMA). Mimo procedury rejestracji scentralizowanej preparat został zarejestrowany na terenie Polski, gdzie jednak wystąpiły problemy z jego dostępnością i refundacją.
Czytaj więcej: Mgła mózgowa. Zaburzenia funkcji poznawczych w przebiegu COVID-19
Skuteczność w redukcji ryzyka hospitalizacji i śmierci związanych z COVID-19
Pierwotne badania kliniczne wykazały, że rozpoczęcie podawania nirmatrelwiru z rytonawirem u dorosłych pacjentów w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów COVID-19 zmniejszyło ryzyko hospitalizacji lub śmierci do 28 dnia o 89% w porównaniu z placebo. Skuteczność ta jest porównywalna ze skutecznością remdesiwiru (względne zmniejszenie o 87%) i większa niż skuteczność zgłaszana dla molnupirawiru (względne zmniejszenie o 31%), jednakże leków tych nie porównywano bezpośrednio w badaniach klinicznych. Dostępne dane z czasu, gdy dominował wariant Delta SARS-CoV-2, pokazują, że nirmatrelwir/rytonawir zmniejszał ryzyko hospitalizacji lub śmierci o 88,9% w przypadku nieszczepionych i niehospitalizowanych osób wysokiego ryzyka. Natomiast dane z czasu, gdy dominował wariant Omicron, wykazały zmniejszenie względnego zmniejszenia ryzyka dla różnych statusów szczepień: od 26% do 65% w przypadku hospitalizacji.
Skuteczność u pacjentów nieszczepionych
Badania, w których dokonano rozróżnienia pomiędzy osobami nieszczepionymi i zaszczepionymi, potwierdzają, że pacjenci nieszczepieni odnoszą większe korzyści z leczenia nirmatrelwirem/rytonawirem. Jeżeli jednak chodzi o zależność potencjału od wieku i chorób współistniejących, konieczne są dalsze badania kliniczne. Z dostępnych informacji można wyciągnąć wniosek, że nirmatrelwir/rytonawir nie może zastąpić szczepień. Jednakże niski koszt produkcji i łatwa droga podawania sprawiają, że jest to cenne narzędzie w walce z COVID-19.
Inhibitory proteazy w leczeniu COVID-19: nowości na polskim i japońskim Rynku
Na początku tego miesiąca (06.03.2024) w Japonii zarejestrowano kolejny taki preparat, którym jest enzytrelwir (Xocova®). Enzytrelwir jest kolejnym doustnym specyficznym inhibitorem proteazy 3CL (MPro) koronawirusów, opracowanym przez korporację Shionogi we współpracy z Uniwersytetem Hokkaido. Co ważne, nie wykazuje on oporności krzyżowej z dostępnym w USA i Unii Europejskiej nirmatrelwirem/rytonawirem.
Badanie kliniczne: Enzytrelwir przyspiesza ustępowanie objawów COVID-19
Jednocześnie, jak wynika z randomizowanego badania klinicznego z udziałem ponad 1000 pacjentów z Japonii, Wietnamu oraz Korei Południowej, a opublikowanego przez JAMA Network Open, objawy COVID-19 ustąpiły o 24 godziny wcześniej u pacjentów z infekcją łagodną do umiarkowanej, którzy otrzymywali enzytrelwir, będący eksperymentalnym lekiem przeciwwirusowym, niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Większość uczestników otrzymała co najmniej 2 dawki szczepionki SARS-CoV-2. Wszyscy zostali poddani leczeniu w ciągu 3 dni od wystąpienia objawów, takich jak kaszel, gorączka i ból gardła. Przyjmowali enzytrelwir lub placebo przez 5 dni. Osoby leczone nowym lekiem przeciwwirusowym miały objawy przez około 4 dni, podczas gdy osoby, które otrzymały placebo, wyzdrowiały w ciągu około 5 dni.
Nowy inhibitor proteazy skracający czas objawów COVID-19
Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym wśród uczestników otrzymujących enzytrelwir było niższe stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) we krwi. Jednak ogólnie lek był dobrze tolerowany przez uczestników, a większość działań niepożądanych ustąpiła po zaprzestaniu podawania leku. Enzytrelwir bada obecnie Agencja ds. Żywności i Leków (FDA).
Symnotrelwir: obiecujący inhibitor proteazy w leczeniu COVID-19
Kolejnym selektywnym doustnym inhibitorem proteazy 3CL (MPro) koronawirusów jest symnotrelwir. Okazał się obiecujący zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych. 18.01.2024 opublikowano wyniki podwójnie zaślepionego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania symnotrelwiru w leczeniu COVID-19, wskazujące, że lek ten podawany także w skojarzeniu z rytonawirem (Xiannuoxin®) skraca czas do ustąpienia objawów choroby. Wydaje się także, że symnotrelwir może być kolejną skuteczną opcją terapeutyczną u pacjentów z ryzykiem ciężkiego przebiegu choroby. W tym u tych, którzy ukończyli podstawowy cykl szczepień przeciwko COVID-19 i/lub otrzymali też dawki przypominające szczepionek. Rząd chiński udzielił warunkowego dopuszczenia tego leku w ramach specjalnej procedury badawczej.
Tak więc, nadal pilnie potrzebne są bezpośrednie badania najbardziej obiecujących nowych kandydatów na leki przeciwko SARS-CoV-2, w tym simnotrelwiru, enzytrelwiru i mindeudesiwiru, aby ustalić preferowaną terapię dla dorosłych chorych na COVID-19 o standardowym ryzyku.
Piśmiennictwo:
McCarthy MW. Simnotrelvir as a potential treatment for COVID-19. Expert Opin Pharmacother. 2024: 1-5. doi: 10.1080/14656566.2024.2323597.
Mukae H, Yotsuyanagi H, Ohmagari N i wsp. Efficacy and safety of ensitrelvir in patients with mild-to-moderate Coronavirus Disease 2019: The phase 2b part of a randomized, placebo-controlled, phase 2/3 study. Clin Infect Dis. 2023; 76(8): 1403-1411. doi: 10.1093/cid/ciac933.
Paltra S, Conrad TOF. Clinical effectiveness of Ritonavir-boosted Nirmatrelvir – A literature review. Adv Respir Med. 2024; 92(1): 66-76. doi: 10.3390/arm92010009.
