Choroby z kręgu histiocytoz to rzadkie schorzenia o różnorodnych symptomach i przebiegu. Zmiany skórne mogą „udawać” ciemieniuchę albo łojotokowe zapalenie skóry. Histiocytoza „lubi” też umiejscawiać się w kościach. Płucną postać może wyzwalać… palenie, np. gdy nastolatek sięgnie po papierosy. Co jednak ważne, dzięki postępowi medycyny schorzenie można bardzo skutecznie leczyć – o czym w kolejnym odcinku podcastu „Przychodzi mama do lekarza”, opowiada prof. Anna Raciborska, kierownik Kliniki Onkologii i Chirurgii Onkologicznej Dzieci i Młodzieży w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie. Zapraszam do słuchania, Ewa Kurzyńska.
Transkrypcja:
Ewa Kurzyńska rozmawia z prof. Anną Raciborską, kierownikiem kliniki chirurgii onkologicznej.
Z mikrofonem zawędrowałam do Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie, jednego z najbardziej znanych szpitali, w którym pomoc otrzymują dzieci mniejsze i te trochę większe. Będę dziś rozmawiała o chorobie „zbuntowanych komórek” – o histiocytozach.
O histiocytozie wiemy od stu lat, prawda?
Tak, ale wiemy o niej dużo więcej od 2010 roku, kiedy jeden z naukowców odkrył, że w wielu tych komórkach występuje charakterystyczna mutacja i to zmieniło postrzeganie histiocytozy. Do tego czasu histiocytozy nie zawsze były uważane za choroby nowotworowe, gdyż nie spełniały wszystkich kryteriów chorób nowotworowych i mimo ze ich przebieg sugerował czasami, że to choroby nowotworowe, to niektórzy lekarze – nawet do tej pory tak się dzieje! – bagatelizowali objawy. Prawdą jest, że wiele chorych dzieci nie musi być leczonych, wystarczy obserwacja.
Nie jest to zupełna prawda, bo widzimy dzieci po latach od zakończenia leczenia, u których mogą pojawić się zaburzenia wymagające leczenia.
Zacznijmy od podstaw: które komórki naszego układu odpornościowego buntują się i mogą obrócić się przeciwko osobie, której mają bronić? Ta „armia zbuntowanych komórek” wywodzi się z komórek Langerhansa. Bardzo trudna nazwa!
To są komórki dendrytyczne, można powiedzieć „histiocyty” – i jest dużo prościej!
Histiocytzę dzieli się na parę grup: niektóre zawierają komórki Langerhansa, ale nie wszystkie muszą.
My już teraz wiemy, że to zmienione komórki, gdzie najczęstszą mutacją u dzieci jest mutacja w genie B-RAF i ona występuje i ona występuje u ok. 66 proc. pacjentów. Kolejne 15 proc. to inne zaburzenia w szlaku MAP K2, ale u dzieci tych mogą też wystąpić inne mutacje w genach LED, N-RAS. To wpływa na rokowanie u pacjentów. Te mutacje, które są w histiocytozie, nie są patognomoniczne i nie są to mutacje, które występują tylko i wyłącznie w tej chorobie. Mutacje w genie B-RAF można stwierdzić u osób dorosłych z rakiem jelita grubego, czerniakiem, z nowotworami płuc czy tarczycy.
Uprzedzę pytanie: na razie nie wiemy, czy nasze dzieci mają predyspozycje do występowania tych chorób w wieku dorosłym, bo w Polsce prowadzimy badania od 2015 roku i żaden nasz pacjent nie osiągnął jeszcze wieku, w którym moglibyśmy mówić, że mamy powiązania z występowaniem kolejnych nowotworów, dla których charakterystyczne są takie mutacje.
Ale taka wiedza wzbudza już czujność onkologiczną – u pacjentów, rodziców, lekarzy…
Tak. Wiemy, że dzieci, które mają mutację w genie B-RAF generalnie gorzej rokują – mają większe szanse na to, żeby nie wejść w remisję, gorzej się leczą i mają większe szanse na reaktywację nowotworu. Od 20 lat pracuję w Instytucie i szczęśliwie żadne dziecko nie zmarło na histiocytozę, ale dzieci z mutacją w genie B-RAF mogą po latach od zakończenia leczenia rozwinąć ciężkie powikłania, które niestety wpływają na jakość ich życia.
Jednym z najcięższych powikłań jest zespół neurodegeneracyjny, który nieleczony doprowadza do tego, że pacjent siada na wózku. W organizmie zachodzą zmiany demielinizacyjne, wywołane procesem zapalnym toczącym się w centralnym ośrodku nerwowym, który jest reaktywacją i odpowiedzią na histiocytozę. Drugim ciężkim powikłaniem, które może się zdarzyć u pacjentów z mutacją w genie B-RAF, jest marskość wątroby, która może prowadzić do całkowitej niewydolności tego narządu. Można to leczyć wyłącznie przeszczepem wątroby, innego lekarstwa nie ma.
Histiocytoza jest chorobą, którą da się leczyć, ale powinniśmy zmienić myślenie, że to coś łagodnego i nic nie musimy z tym zrobić. Niestety musimy. Musimy też myśleć o pacjentach, których udaje się nam wyleczyć i wiedzieć, że za ileś lat mogą pojawić się konsekwencje tej choroby, by móc zapobiegać we wczesnym stadium i poprawiać jakość życia pacjenta.
Szczęście w nieszczęściu, że jest to choroba rzadka.
To choroba bardzo rzadka. W Polsce jest około 25 nowych zachorowań na histiocytozę z komórek Langerhansa, najczęstszą postać u dzieci. Myślę, że mamy też jedno zachorowanie na innego typu histiocytozę typu LossaiDolfman. Pozostałe to rzadkość: jedno zachorowanie na mniej więcej 5 lat. Dość częstą postacią histiocytozy jest żółtakoziarniniak młodzieńczy i tego rzeczywiście zdarza się dość dużo. Najczęściej to pojedyncze zmiany, które mogą w ogóle nie wymagać leczenia, bo zanikną samoistnie.
W przypadku zmian mnogich żółtakoziarniniakamłodzieńczego dzieci wymagają diagnostyki, gdyż są ciężkie przebiegi choroby i zdarzają się zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, zmiany w oczach, które nie muszą doprowadzać do śmierci pacjenta, ale mogą doprowadzić do zaburzenia widzenia. Dlatego u tych dzieci konieczna jest okresowa kontrola okulistyczna.
Skoro jest to choroba rzadka, to pewnie lekarzom nie przychodzi od razu do głowy, że mają do czynienia z histiocytozą i należy pacjenta wysłać do doktor Raciborskiej do Warszawy.
Niestety nie, ale mówię „niestety”, bo histiocytoza może mieć wiele postaci. Mamy tu sporo dzieci, a i tak ta choroba nas zaskakuje.
Forma skórna może mieć bardzo różny wygląd. Są tzw. klasyczne postacie, gdzie jest rumieniowata wysypka z łuszczącym się naskórkiem i co jest charakterystyczne – jest ona także w owłosionej skórze głowy. Jeden z ostatnich naszych pacjentów miał obserwowaną od miesięcy ciemieniuchę, która okazała się histiocytoza. Dziecko trafiło do nas z zajęciem wątroby, śledziony, płuc i szpiku.
Niestety zmiany skórne mogą imitować normalną sytuację kliniczną, np. ciemieniuchę, mogą być podobne do łojotokowego lub atopowego zapalenia skóry, ale mogą być też podobne do mięczaka zakaźnego albo pogryzień przez pluskwy. Mieliśmy niedawno dziecko, które było przez wiele miesięcy diagnozowane w tym kierunku. Mama wymieniła cały sprzęt w domu, a okazało się, że to nie pluskwy, a właśnie histiocytoza. Tak więc ona zaskakuje w każdym względzie.
Uważam, że jeśli ktoś leczy wysypkę i koleje terapie nie przynoszą efektu, to należy się zastanowić nad zmianą rozpoznania i wykonać biopsję, bo naprawdę są dzieci, u których zmiany nie są jednoznaczne.
Pani profesor, skóra to nie jedyny organ, który może zająć histiocytoza. Jakie jeszcze objawy mogą nasunąć podejrzenie tej rzadkiej choroby?
Problem w tym, że histiocytoza może zająć każdy narząd. U dzieci najczęściej manifestuje się na skórze: do trzeciego roku życia najczęstsza formą jest wysypka, a po ukończeniu tego wieku 80 proc. dzieci ma zajęte kości. Ogólnie rzecz biorąc, u więcej niż połowy pacjentów zajmowany jest jakiś inny organ niż skóra.
Zmiany mogą być początkowo bezobjawowe, a później pojawia się miękki guzek, który bywa bolesny. Najczęściej nie jest to jak w nowotworach, że rośnie on bardzo szybko, sinieje – nie, to miękkotkankowa zmiana, a przy okazji pojawia się dziura w kości.
Czy ta dziura w kości jest widoczna w prześwietleniu rentgenowskim?
Tak, ale dość duży procent dzieci może mieć zajętą czaszkę i wtedy pojawiają się miękkie guzki, które początkowo sprawiają wrażenie, że pacjent się uderzył, zniknął siniak i pozostał biały guzek. Co jest charakterystyczne: on nie jest siny jak siniak. Jest w kolorze skóry, więc raczej nie jest do pomylenia z tym, że dziecko uderzyło się o stół i ma olbrzymią siną gulę, która trochę spływa, a trochę się wchłania. Tu ta zmiana będzie biała, koloru skóry, miękka, wypukła – tak naprawdę niby bolesna, ale nie zawsze, bo nie musi dawać dolegliwości bólowych.
Zmiany w czaszce są charakterystyczne dla histiocytozy. U dzieci nie występuje szpiczak, który powoduje zmiany w czaszce u dorosłych. Jeśli wykryjemy zmiany u dzieci, to najczęściej jest to histiocytoza.
To co jeszcze może się pojawiać, to że nie wiadomo, dlaczego u niektórych dzieci się rozwija. Wiemy, że to mutacja, która najczęściej nie jest dziedziczona, ale wytworzyła się w danym organizmie.
Czy już na etapie życia płodowego?
Tak, albo gdy dziecko jest starsze. Udowodniono, że na rozwój histiocytozy wpływa palenie tytoniu oraz że postacie płucne histiocytozy – a stanowi to blisko 30 proc. pacjentów – mogą być leczone odstawieniem palenia przez dorosłych.
W skrajnym stopniu postać płucna przyjmuję formę odmy płucnej, także w postaci guzków. Pierwszym zaleceniem dla dorosłych jest odstawienie palenia. Dlatego zalecamy rodzicom, by dziecko nie miało jakiegokolwiek kontaktu z dymem tytoniowym, marihuaną, e-papierosami.
Czyli jeśli nastolatek zacznie palić, to może to dla niego być czynnikiem wyzwalającym histiocytozę?
Tak. Mieliśmy młodego chłopaka, który mówił, że nie jest w stanie rzucić palenia i przez wiele lat miał leczoną histiocytozę.
Palenie jest istotnym czynnikiem, na który mamy wpływ. Mając dziecko z histiocytozą, nie wchodzimy z nim nawet do pomieszczeń, w których ktoś palił.
Czy smog też jest dodatkowym czynnikiem ryzyka?
Tego nie udowodniono, więc trudno mi powiedzieć, ale wszyscy nasi pacjenci wychodzą na dwór i to nie powoduje wzmożenia ich choroby. Na dziś takich danych nie ma.
Powiedziałyśmy o skórze, o zmianach kostnych, zmianach w płucach. Czy jeszcze jakieś zmiany mogą wskazywać na histiocytozę?
W przypadku histiocytozy nie zawsze widzimy to, co widzimy w przypadku białaczek lub chłoniaków. Możemy mieć zmiany w morfologii, przede wszystkim mało płytek, ale nie zawsze. I już wiemy, że nawet dzieci, które morfologicznie mają prawidłowy szpik, w przypadku mutacji w genie B-RAF mają genetycznie zajęty szpik, tzw. chorobę resztkową, czyli wiemy, że ich szpik nie jest prawidłowy.
Ale objawy z tego narządu pojawiają się dopiero po długim przebiegu choroby. Tak było w przypadku jednego z naszych pacjentów: obserwowana długo ciemieniucha przez długi czas nie powiększała się. Z czasem okazało się, ze dziecko wymaga toczenia krwi. Rozpoczęła się diagnostyka i stało się jasne, że to histiocytoza.
Co ma zrobić lekarz rodzinny, gdy ma dziecko z nietypowymi wysypkami lub zmianami skórnymi? Do kogo powinien wysłać dziecko? Czy od razu do onkologa?
Zachęcam do kontaktu z nami. Staramy się pomóc lekarzom, którzy zgłaszają się do nas z prośbą o konsultacje. Należy pamiętać, że histiocytozy się nie wycina. Nie ma żadnej potrzeby wycięcia zmiany w kości całkowicie, a zwłaszcza z kości czaszki. Histiocytozę wystarczy zbioptować i w większości przypadków ona się samoistnie zagoi. Inna jest jakość życia ze swoja czaszka, a co innego, jak się wytnie 10 cm i wkłada się tam płytkę.
Histiocytoza nie wymaga radykalnego zabiegu operacyjnego. Jeśli jest podejrzenie, warto zgłosić się do ośrodka referencyjnego, bo onkologia zawsze się kojarzy z zabiegiem radykalnym, tak więc wielu chirurgów, gdy widzą, że to może być zmiana onkologiczna, decyduje się wyciąć zmianę.
Możemy dziś zrobić badania molekularne w ramach zabiegu POLHISTIO, możemy wyhodować komórki i gdyby były niepowodzenia, sprawdzać, jakie są mutacje i jakie leki podać. Przyczynia się to do rozwoju wiedzy o histiocytozie, a także to pozwala nam zobaczyć, czy to agresywna postać histiocytozy, czy też można czekać i obserwować.
Jeśli są wskazania, dzieci mają leczenie celowane w oparciu o wynik badania molekularnego.
Czyli nie ma badania na ślepo.
Najpierw sprawdzamy, gdzie jest choroba. Są pacjenci, których nie musimy leczyć, wystarczy obserwacja. Niektórych musimy obserwować częściej, bo mają jakieś zmiany w materiale genetycznym, które wskazują na to, że zależy to zrobić. Są i tacy pacjenci, którzy muszą mieć włączone leczenie i jeśli standardowe leczenie jest nieskuteczne, to mamy wynik badania molekularnego i dokładnie na tej podstawie dobieramy leczenie pod tę konkretną mutację.
To całkowicie refundowane. Zdajemy sobie sprawę z tego, ze jesteśmy w centrum kraju i niektórzy musza do nas daleko jeździć , wiec w ramach refundacji jest także dojazd do naszego szpitala.
Jeśli chodzi o leczenie histiocytozy, to nie zadziałało ono może u dwóch pacjentów na całym świecie. Problemem jest to, kiedy będzie można odstawić terapię – i czy w ogóle można ją odstawić. Poza tym pojawiło się u nas problem z tym co będzie ileś lat po leczeniu, bo nie do końca umimy zapobiegać niektórym konsekwencjom, przede wszystkim zespołowi neurodegeneracyjnemu. Przed erą leczenia celowanego 30 proc. dzieci umierało z powodu histiocytozy. Najczęściej były to ciężkie postacie mutacji i nie udawało się wprowadzać dzieci w remisję.
Teraz dzieci są leczone, ale niektórzy pacjenci już przyjeżdżają do nas na wózkach. 20 proc. pacjentów z całej puli z mutacją prawdopodobnie rozwinie rozległe powikłania, a my walczymy o to, by te dzieci nie siedziały na wózku, a funkcjonowały jak rówieśnicy. A ten scenariusz niestety może się zdarzyć nawet 10 lat po leczeniu.
Wspomniała Pani, że w odróżnieniu od leczenia chorób stricte nowotworowych u dzieci, które szybko się rozwijają, histiocytoza rozwija się powoli. Jaka jest perspektywa rozwoju?
Mało histiocytoz ma przebieg gwałtowny – chyba że to histiocytoza złośliwa. Zazwyczaj przebiegi są kilkutygodniowe, kilkumiesięczne. Uważamy, że trzymiesięczny okres w histiocytozie to jest nic. Jeżeli zostaną wdrożone w tym okresie wszystkie metody diagnostyczne, to nie zmienia to rokowania i szansy dla dziecka. Podkreślam, że mówimy o trzech miesiącach, a nie roku.
Niestety trafiają do nas dzieci, które są diagnozowane przez wiele miesięcy i to już ma wpływ na to, czy histiocytoza ile narządów zajmie.
Tak więc nie jest to choroba, w której z dnia na dzień możemy coś zobaczyć – mówię oczywiście o postaciach początkowych. Jeśli mamy dziecko, które ma wszystko zajęte: płuca, szpik, kości, wątrobę i śledzionę, to ono bezwzględnie musi być hospitalizowane. Doprowadzenie do takiego stanu nie zajmuje jednak trzech tygodni – to zazwyczaj proces, który trwa kilkanaście tygodni lub kilka miesięcy. Nawet w przypadku tak ciężkich pacjentów obserwuje się powiększoną wątrobę przez sześć miesięcy, to w tym czasie choroba dalej się rozwija. Takie powiększenie wątroby i nieodpowiednio szybkie zdiagnozowanie może prowadzić do marskości i konieczności przeszczepu w przyszłości.
Dzieci w jakim wieku najczęściej dotyka histiocytoza?
Najczęściej do 6. roku życia, później coraz rzadziej, niemniej do 15. roku życia się zdarza. Zawęziłyśmy rozmowę o histiocytozie, bo mówimy o histiocytozie z komórek Langerhansa. Pamiętajmy, że u dorosłych pojawiają się inne histiocytozy i to jest choroba Erdheima-Chestera, która jest kazuistycznie rzadka u dzieci. Zawiera w sobie komórki Langerhansa, jest u dorosłych i ma trochę inny przebieg i lokalizację. W tej chorobie zajęte często są naczynia, co może spowodować krwotok, który stanowi bezpośrednie zagrożenie życia.
Tak więc histiocytozy u dorosłych zdarzają się, sa inne niż u dzieci, nawet jeśli zawierają komórkę Langerhansa. Generalnie najczęściej występuje u dzieci do 6. roku życia. Niebezpieczeństwo dla dorosłych wynika z tego, że jest to tak rzadkie, że nie ma w Polsce lekarzy, którzy się specjalizują w leczeniu. Jest duży ośrodek w Austrii i we Francji. U nas tacy pacjenci trafiają do hematologów lub pulmunologów, jeśli zajęte sa płuca, tak więc są zespoły, które zajmują się podobnymi chorobami, ale ze stricte histiocytozami jest problem.
Pani profesor, czy oprócz dymu tytoniowego i zdefiniowanych predyspozycji genetycznych, czyli mutacji w genach, są znane inne czynniki ryzyka?
Nie. Na tę chwilę nie. Chcę podkreślić, że ponad 90 proc. to mutacje somatyczne, nieprzekazywane z pokolenia na pokolenie. Bardzo rzadko się też zdarza – mamy tylko dwie pary bliźniąt, w których chorowało oboje dzieci, ale z kilkunastoletnią przerwą między zachorowaniem jednego i drugiego – to właściwie nie zdarza się. Nie przenosi się to na rodzeństwo, więc nie ma konieczności badania całej rodziny, jeśli w badaniu genetycznym nie stwierdzi się mutacji germinalnej.
A jeśli jest germinalna?
W takiej sytuacji badamy rodziców, a w zależności od wyniku – także rodzeństwo.
Podkreślam to, bo dzwonią do nas pacjenci i mówią, że chorowali 20 lat temu i zastanawiają się, czy powinni robić badanie. Nie, nie musi, bo jeśli chorował 20 lat temu i teraz jest zdrowy, to prawdopodobieństwo, że przekaże wadliwy gen, jest żadne. Jakkolwiek źle to brzmi, to pacjenci, którzy mieli ciężki przebieg choroby te 20 czy 30 lat temu, niestety zmarli.
Jeśli coś niepokojącego pojawi się u dzieci naszych pacjentów, to wymaga to kontrolowania, niemniej jeśli ktoś zakończył leczenie co najmniej 20 lat temu i nie ma żadnych objawów, to nie powinien się martwić. Jeśli mówimy o rozwoju powikłań na przykład wątroby, to w perspektywie kilku lat i od razu to dostrzegamy. Jeżeli mówimy o neurodegeneracji, to zmiany narastają latami, ale to maksymalnie 15 lat, a nie 30 od wyleczenia!
Tak więc prawdopodobieństwo przeniesienia czegokolwiek na dzieci 20 lat po wyleczeniu jest minimalne. Nasi dawni pacjenci powinni przy tym zachować czujność onkologiczną. Jeśli na skórze dzieci pojawi się wysypka, to nie należy leczyć ich dziesięcioma rodzajami terapii, ale zrobić biopsję i najczęściej jest ona rozstrzygająca.
Jeszcze niedawno jedną z opcji terapeutycznych był przeszczep szpiku, a dziś wiemy, że nie ma to żadnego sensu, bo u pacjentów ze zmianą w genie B-RAF najczęściej jest nawrót. Od 5 lat w międzynarodowej bazie danych nie ma informacji o przeszczepie szpiku u pacjenta z histiocytozą, bo mamy leczenie celowane.
Jak się z wami skontaktować?
Można się z nami skontaktować telefonicznie, odpowiadamy także na wiadomości wysłane przez Facebooka. Zachęcamy też lekarzy, by w razie wątpliwości wysyłali zdjęcia – czasem nie warto jechać z drugiego końca Polski na badanie, może wystarczyć rozmowa.
Czytaj też:
Ciąża oparta na faktach. Dodatni test ciążowy: i co dalej?
Czy ciągłe liczenie kalorii pomoże schudnąć? Są lepsze i zdrowsze sposoby
